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今日は二つの話しをさせていただきます。
一つはＶＣＰと呼ばれるＡＴＰａｓｅ（エーティーピーエース）の阻害剤のお話しです。もう一つが分岐鎖アミノ酸という話になります。
●まず、ＶＣＰと言いますのはバロシンコンテイニングプロテインの頭文字です。日本語ではバロシンを含んだタンパク質ということです。このタンパクは体中の全ての細胞に存在するタンパク質です。細胞の中ではＡＴＰというエネルギーのお金があるんですけどもこれを使って色々なタンパク質が働いて細胞を元気な状態に保っています。このＡＴＰを消費してしまうＡＴＰａｓｅという種類に属するタンパクになります。
普段身体の細胞は様々なストレスにさらされています。こすれたり熱いものが入ってきたり、年齢の変化でかかるストレスもあります。それを細胞は色んなタンパクの悪いところを治してくれるという働きで普段は元気でいられるシステムがある訳なんです。ただそのストレスの傷害あるいは傷ついたものが大きいとそんな元気じゃない細胞が増えては困りますのであるところで、このＶＣＰというタンパクが働き出してこの細胞はもういらないと細胞死を起こすというようなメカニズムを持っているということです。
そしてＶＣＰが細胞の中のＡＴＰを壊していくという働きはストレス下にある細胞にとっては良くないということが分かってきました。ということはこのＶＣＰのＡＴＰを加水分解するという働きを抑制してやれば細胞死を防げるんじゃないかと考えてずっと開発をしてきました。
実際に全く今までになかったような化合物を作っていきました。京大で開発してきましたので、ＫＵＳ（京都ユニバーシティーサブスタンス）と名前を付けて１番から２００番くらいまでたくさんの種類を作ってきました。面白いことにこのＶＣＰのＡＴＰａｓｅの阻害剤でありますＫＵＳ剤というのはそういう死にかかっている細胞を細胞死から抑制するという効果があることが分かってきました。
例えば培養細胞にグルコースというエネルギーをあげないと細胞が死んでしまいます。ところがグルコースをあげていなくてもＫＵＳ１２１番あるいは１８７番を入れておいてあげるだけで細胞が元気な訳なんですね。消してこのＫＵＳがエネルギーではないんですけどもエネルギーがなくても細胞が死なないということが分かります。
そこで視細胞が死なないようにできるんじゃないかと考えて実験をしていきました。まず、モデルマウスを使って実験をしました。ＲＤ１０マウスと呼ばれるモデルで、寿命が２年くらいです。生まれて２週間くらいで目が開いてきます。目が開いて光が入った瞬間から視細胞が変性してしまってほぼ１ヶ月くらいで光を感じる杆体視細胞がなくなってしまうような変性のスピードが速いマウスになります。
このマウスに目が開く前からこのＫＵＳ剤を毎日全身に投与しまして変性が始まった頃、２１日目、２５日目、２９日目それからほとんどなくなってしまう３３日目にＯＣＴ（光干渉断層計）とＥＲＧ（網膜電図）の検査をしてみました。
こちらに正常なマウスのＯＣＴ画像を示していますが人とほとんど同じに各細胞がどれくらいあるかというのが非常にきれいに分かります。視細胞の層の厚みを見ていくことでマウスがどれくらいのスピードで視細胞が変性しているか、残っているかが分かることになります。
もう一つ細胞が残っていてもそれが働いているか確認するために、マウスでは視野や視力の検査ができないので網膜電図（ＥＲＧ）を使うことにしました。これだと光を当てた時にマウスはものを言いませんが光を感じていれば波が出てきます。これで視力を検査することにしました。
こちらのスライドに代表的な例を示しています。生まれて２５日目の上がＯＣＴ、下がＥＲＧの検査結果になります。正常なマウスに比べますとＫＵＳを投与したものではまだほぼ同じくらいの視細胞の層が残っていますが、治療していない方ではその厚みがだいぶ薄くなってしまっています。視力検査もＫＵＳを入れるとＥＲＧの反応がほぼ正常な視力を保っています。治療していない方は波がだいぶ小さくなっていて光を感じにくくなっているということが分かります。
そこから４日五の２９日目の状態を示したスライドですが、ＯＣＴ像はやはり治療していても視細胞の層は先程と比べると薄くなっているんですが、未治療の方はＯＣＴではほとんどどこが視細胞か分からないくらい薄くなってしまっています。その時のＥＲＧはＫＵＳを投与しているとまだ光に反応してくれていますが、治療していないと光を感じない全然波がなくなってしまっています。
それから４日五、網膜がどうなっているか切片を取ってみると治療していないと視細胞はほとんどもう一層です。これはかろうじて錐体細胞が残っているけど杆体細胞はほとんどないという状態になっているんですがＫＵＳを投与しておくとまだしっかりと視細胞があるべき層に何層か細胞が積み重なっていてしかも光受容をするのに大事な外節という部分も残っている。それに伴って視力検査上ではＫＵＳ投与のものでは波があり無治療のものとは全然様相が違います。
この実験で分かりましたのはＫＵＳ剤を投与すると網膜が薄くなるスピードや視力が悪くなるスピードがゆっくりになる。決してそのままとめてくれるというものでは残念ながらないんですが、ゆっくりになります。２５日で全く見えなくなってしまうマウスがまだ３３日でも見えているということで３０％程度視機能を延長してくれるのかなと思われます。
実際に患者さんに投与するということになると症状がでている状態から投与していく事になりますので、次にＲＤの１２というマウスを使うことにしました。このマウスは１歳から２歳に欠けてゆっくりと視細胞が変性してくるマウスになります。
このマウスに１３ヶ月、５０歳を過ぎた頃、だいぶ変性が進んでいる頃に投与を開始しましてそれから半年間見ていく、人に換算すると２〜３０年見ていくことになるんじゃないかと思いますが、それくらい見ていくことにいたしました。
そうしますと先程と同じで１３ヶ月目はまだ治療していないので両方同じ厚みなんですが、半年後には無治療のものと比べるとＫＵＳを投与していると明らかに網膜が厚い状態で保たれている、つまり網膜が薄くなってくるのを抑制しているというのが分かりましたし、視力の低下が抑制される事が分かりました。つまり病気が進んだ状態から投与しても進行を抑制してくれるというのが分かってきました。
ここまでくると患者さんを対象とした臨床試験はいつからなんですか？ということになりますが、実際に色んな製薬会社の方に何とかこれやりたいのでお願いしますとお話ししましたが、色んな問題点があるということで誰も相手にしてくれませんでした。何が問題かといいますと、このＫＵＳというのが全く初めて私たちが作り出した物質なんですね。今まで薬として使ったことも世の中に存在していたものでもない、しかも網膜色素変性症の患者さんで神経保護の効果を判定しようとすると短くても半年、普通考えると２年か３年ずっと投与し続けて、２年後投与した方としなかった方で比較をしないと何も結果が出てこない。そんな２年も３年も見ているんですか。目薬では目の奥に到達が難しいので全身で投与しなければならないとなると全身の副作用が出てきたら大変だ大変だ、恐い恐い。ということで日本含め海外のメーカーにも色々話しをしたんですがどこも取りあってもらえませんでした。
このままではどうしようもないので自分たちでやろうということで、もっと短期間でこの神経の保護効果の判定ができる病気、眼の中に注射ができ治療法がない重い病気じゃないといけないということでまず網膜中心動脈閉塞症というもので臨床応用を図るということをしてきました。この病気は脳梗塞と同じ、それが網膜に起こるという状態でして、何時何分に見えなくなったと訴えられます。こうなると数日で細胞が死んでしまって悪い状態が続いてしまいますので発症して急性期に３回だけ注射で薬剤を入れる方法で去年の秋からＫＵＳ剤の効果を判定する医師主導治験を始めています。
この治験は今年度中には終わらせて、来年度にはできれば第３層試験というもうちょっと大きな試験を組んでこの病気に対しては薬として認めてもらうような申請に動いていきたいと思っています。
今年度で終わる試験でこのＫＵＳ剤というのが人でもちゃんと神経を保護しているというのが証明できれば次は色素変性の患者さんを対象にした治験を計画していきたいと思っています。
ただ、今あるのは注射剤でして注射を色素変性の方に２年３年毎日続けるわけにはいかないので今頑張ってこれを目薬に、目薬で網膜に伝えたい、あるいは飲み薬でもうちょっと安全になるようにしたい。ということを日々検討しています。
●分岐鎖アミノ酸製剤
分岐鎖アミノ酸というのはその名前の通り枝分かれを持つアミノ酸で、ロイシンとイソロイシンとバリンというものが該当します。人では必須アミノ酸、つまり外部から摂取しないと自分の身体の中では作れないという非常に大事なアミノ酸です。身体の中で何をやっているかというと筋肉とか脳、つまりエネルギーを非常にたくさん必要とする場所でエネルギーに換わるということをしています。エネルギーというところに着目して研究を進めてきました。そうすると先程のＫＵＳ剤と同じで分岐鎖アミノ酸には細胞を守るという働きがあることが分かってきました。 先程と同じに細胞が死ぬような条件に置いておくんですが、分岐鎖アミノ酸をあげているだけで元気なんですね。さっきと全く同じです。
ＲＤ１０マウスを用いて検討しました。、そうすると先程と同じで視細胞が薄くなってくるのを抑制しますし、ＥＲＧの検査から視力低下を防ぐということが分かってきました。病気が出てしまったＲＤ１２マウスでも治療半年で網膜が薄くなるのを抑制してくれるし、視細胞が減るのを抑制してくれることが分かってきました。つまりこの分岐鎖アミノ酸製剤というのは網膜の色素変性のモデルマウスで視細胞の変性を遅らせて視力の維持効果があるということが明らかになりました。
、この分岐鎖アミノ酸製剤、製薬会社が作っている肝硬変の薬です。いいじゃない、色素変性の患者さんに使いたいということで製薬会社と色々相談をしてきました。ところがこの会社は消化器疾患に特化した製薬会社で、眼科、そんなところはしませんと会社の方針として決められています。
私たちとしては折角薬で安全なものであってもそうなっているので、色素変性の患者さんを対照にしてちゃんと治験あるいは臨床研究をして実際に患者さんでもある程度の効果があるということを証明していきたいと考えています。
ここ１年半、２年準備を進めてきました。つい先週までは協力企業が見つかりませんと書いていたんですが、先週になってようやく協力企業が見つかってきた状態です。ただお金のことをいうのは何なんですが、実際、臨床の研究治験を始めようと思うと２億３億円規模の費用がかかってきます。何とか公的な資金を獲得すべくガンバッテいるんですけども資金の目処が立てばすぐに研究を始めたいなと考えています。
実際準備として治療前に患者さんがどれくらい進んでいるのかを検査する臨床研究はスタートしていてそういう方に投与していくことを考えております。
●ＫＵＳが患者さんに投与できるところまで来ているのは国の公的資金も入っているんですが、この開発のために京都創薬というベンチャー企業を眼科のメンバーが作ってくれていましてそこからの資金調達というのがとても大きいです。今後色素変性に使える点眼剤としての開発ですとかも京都創薬が中心となって動いてくれるかと思いますので機会を見つけてご紹介させていただけたらと思います。
以上になります。
※ご注意
軍旗差アミノ酸はサプリメントででていますが、試験で用いた分岐鎖アミノ酸製剤の一日量をサプリで摂ることはできません。サプリを大量に摂ると混ざりものがあるので絶対にしないで下さい。とのことでした。
池田先生の略歴
１９９９年 京都大学医学部卒業
１９９９年 京都大学医学部附属病院 眼科
１９９９年 天理よろづ病院 眼科
２００２年 先端医療財団 知的クラスター 研究員
２００５年 京都大学 医学部附属病院 探索医療センター 網膜再生プロジェクト医員
２００６年 滋賀県立成人病センター 眼科 副医長
２００９年 京都大学 医学部附属病院 眼科 助教
２０１４年 京都大学医学部附属病院 臨床研究総合センター
＊＊この講演会はＮＨＫ歳末たすけあいの配分金により開催しました＊＊